O negacionismo do colesterol é pseudociência

Foto: Flickr

Como o negacionismo do colesterol se tornou uma pseudociência? Isso aconteceu tão lentamente que muitos de nós não percebemos. Mas, em algum momento, os negadores do colesterol pararam de questionar as evidências científicas e começaram a negá-las.

Se você não estivesse prestando atenção, o salto das reservas sobre a relação custo-benefício do uso generalizado de estatinas para a retórica antivacina seria chocante. A pandemia não ajudou e provavelmente expôs traços de personalidade latentes que, de outra forma, poderiam ter passado despercebidos. Mas o negacionismo do colesterol é fascinantemente diferente da maioria das outras pseudociências porque, até bem pouco tempo atrás, muitas dessas preocupações não eram injustificadas. Não se trata de uma história de fraude científica ou de influenciadores famosos falando bobagens nas mídias sociais. É uma história de pessoas inteligentes que não conseguiram mudar de ideia.

Embora eu seja jovem o suficiente para ver grande parte das “guerras do colesterol” com a imparcialidade objetiva de um historiador amador, muitas das questões em andamento sobreviveram à minha formação. Estou vagamente ciente da capa do The Atlantic de 1989 que proclamava: “O mito do colesterol: reduzir o colesterol é quase impossível com dieta e, muitas vezes, perigoso com medicamentos – e não fará você viver mais”. Tenho uma lembrança viva de afirmações de que as estatinas funcionavam não porque reduziam o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), mas porque tinham efeitos pleiotrópicos ainda não descobertos. Lembro-me do escárnio generalizado da ideia de que deveríamos colocar estatinas na água potável (embora essas alegações tenham sido levadas muito a sério pela Internet). Mas, embora eu me lembre dessas coisas, também sei que esses debates pertencem, em grande parte, ao passado.

Por consideração à capacidade de atenção do leitor moderno, esta história será breve e incompleta. Ignorarei o trabalho de John Gofman, Carl Müller e outros, com minhas mais sinceras desculpas. Os interessados em um relato mais detalhado devem ler a série de cinco partes de Daniel Steinberg no Journal of Lipid Research ou seu livro The Cholesterol Wars: The Skeptics vs the Preponderance of Evidence. Por enquanto, destacaremos os principais momentos em que o ceticismo sobre o papel do colesterol na aterosclerose deveria ter sido abandonado.

Colesterol alto é ruim para os coelhos

Já em 1913, estava ficando claro que o chamado colesterol tinha algo a ver com a formação de placas nas artérias. Os experimentos de Nikolaj Anitschkow em coelhos mostraram que aqueles alimentados com uma dieta rica em colesterol desenvolveram mais aterosclerose em suas aortas. Steinberg argumenta que Anitschkow provavelmente merecia um Prêmio Nobel por sua descoberta. Mas ele não conseguiu reproduzir os resultados em outras espécies e, por isso, muitas pessoas rejeitaram seus resultados. Em retrospecto, Anitschkow estava certo, mas você teria aceitado os resultados de estudos com animais sem evidências de corroboração em humanos? Em 1913, você provavelmente seria (e deveria ter sido) um cético em relação ao colesterol.

Embora o trabalho de Anitschkow tenha sido amplamente ignorado, tornou-se impossível ignorar as taxas crescentes de doenças cardíacas observadas durante o século XX. Era preciso encontrar uma causa e uma solução. Essa foi a era dos grandes estudos epidemiológicos que definiram muitos dos fatores de risco tradicionais que definem a prática médica atual. O Framingham Heart Study é o mais duradouro e, sem dúvida, o mais famoso desses estudos (e tem a distinção de ter cunhado o termo “fator de risco”). O estudo Framingham identificou o colesterol sérico elevado, a pressão arterial elevada e o tabagismo como preditores de risco cardíaco, dando origem ao Escore de Risco de Framingham. No entanto, os astutos epidemiologicamente entre vocês apontariam que nenhum estudo observacional pode provar que uma associação é causal. O colesterol alto pode ser um indicador útil de risco cardíaco, mas não necessariamente um fator que precise de tratamento. Se você tivesse dito isso na década de 1960, sua crítica teria sido apropriada.

Ainda assim, as evidências eram convincentes o suficiente para a próxima fase da pesquisa sobre colesterol: os estudos sobre dieta. Se você conseguisse estabelecer que a redução do colesterol – e na ausência de medicamentos eficazes, a dieta era a única maneira de reduzir o colesterol – reduzia o risco cardiovascular, então você teria um grande avanço na comprovação da hipótese lipídica. Na década de 1970, foram publicados o estudo Oslo Diet-Heart e o Finnish Mental Hospital Study. Ambos mostraram um benefício cardiovascular na redução do colesterol.

No entanto, um trio de estudos britânicos que testou o óleo de milho, uma dieta com baixo teor de gordura e o óleo de soja não demonstrou o mesmo efeito. Em retrospecto, agora podemos perceber que a dieta é uma maneira impraticável de reduzir o colesterol. A redução é pequena em relação aos nossos medicamentos modernos, e as intervenções dietéticas são difíceis de manter a longo prazo. Ainda assim, os primeiros estudos sobre dieta deram credibilidade à hipótese dos lipídios: Se você reduzir o colesterol, terá menos ataques cardíacos. Mas, na época, a inconsistência do benefício dava margem a dúvidas.

Os primeiros medicamentos redutores de lipídios

O advento dos medicamentos para baixar o colesterol mudou o jogo. Os medicamentos podem ser testados em ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo e podem ser implementados em grandes populações com relativa facilidade. É lamentável que os primeiros medicamentos para colesterol a serem testados, o clofibrato e a colestiramina, não fossem excelentes para os padrões modernos.

O clofibrato reduziu o colesterol por uma margem bastante modesta. Ele reduziu os infartos do miocárdio (IM) em geral, mas não reduziu os IMs fatais. De fato, a mortalidade total foi, em geral, maior no grupo de tratamento, embora isso provavelmente tenha sido uma observação aleatória. A colestiramina teve um desempenho um pouco melhor no Coronary Primary Prevention Trial. Novamente, houve uma associação clara entre a redução do LDL-C e a redução de eventos cardiovasculares. Mas a redução na mortalidade cardiovascular e por todas as causas foi muito pequena para atingir o limite estatístico de significância usado no estudo. A mortalidade por todas as causas foi menor com a colestiramina e, portanto, garantiu às pessoas que a redução do colesterol não era perigosa, como sugerido pelo estudo com clofibrato. Entretanto, mais mortes no grupo da colestiramina foram classificadas como mortes violentas ou acidentais (11 vs. 4 mortes).

No grupo da colestiramina, seis das mortes foram classificadas como homicídios ou suicídios e as outras cinco foram acidentes automobilísticos. Embora estatisticamente significativas, agora podemos olhar para trás e reconhecer que essas diferenças provavelmente foram obra do acaso. Mas, na época, havia uma preocupação de que a redução do colesterol pudesse afetar a função cerebral, e essa preocupação é repetida com frequência até hoje, apesar da falta de evidências. É improvável que uma droga lipídica possa levá-lo ao suicídio ou fazer com que você bata o carro. O motivo pelo qual ela o levaria a ser vítima de um homicídio nunca foi totalmente explicado.

A conclusão que deveríamos ter tirado desses estudos é que a redução do colesterol diminui o risco de sofrer um ataque cardíaco. Mas o benefício da mortalidade foi pequeno e possivelmente superado pelos efeitos colaterais desses medicamentos. Você poderia ter dúvidas sobre o valor dessas pílulas específicas para tratar grandes populações, mas deveria ter ficado claro que a redução do colesterol era algo que precisávamos começar a fazer.

Só que nem todos pensavam dessa forma. Ser capaz de aceitar o mecanismo fisiopatológico subjacente e, ao mesmo tempo, reconhecer a natureza subótima dos medicamentos à sua disposição não é um ato de equilíbrio fácil, e as opiniões de muitos se voltaram mais para a capa da Atlantic que declarava o colesterol um “mito”. Para ser justo, o artigo da Atlantic não estava completamente errado. Reduzir o colesterol por meio da dieta é difícil (embora talvez não seja quase impossível), e os medicamentos da época tinham um perfil desfavorável de efeitos colaterais (embora chamá-los de perigosos fosse um pouco alarmista). E os autores estavam certos, embora um pouco niilistas, ao apontar a falta de um benefício de mortalidade. Acho que a prevenção de ataques cardíacos ainda é algo a ser desejado.

Estatinas e ciência consolidada

A chegada das estatinas deveria ter resolvido a questão. O Scandinavian Simvastatin Study (4S) mostrou que a redução do colesterol não só prevenia ataques cardíacos, mas também reduzia a mortalidade cardiovascular e por todas as causas. Vinte e seis estudos randomizados depois, é difícil encontrar uma razão confiável para achar que o colesterol não tem nada a ver com doenças cardíacas.

Mas talvez houvesse algo especial nas estatinas? Talvez as estatinas tivessem propriedades anti-inflamatórias ou algum outro efeito fora do alvo que reduzisse as doenças cardiovasculares por algum mecanismo que não fosse o colesterol. Isso não era implausível. De fato, as diretrizes de 2013 do American College of Cardiology/American Heart Association sobre o controle do colesterol no sangue recomendam corajosamente as estatinas em dose fixa, em vez de tratar com uma meta específica de colesterol LDL. Foi uma decisão controversa, mas não irracional. Como as estatinas eram o único medicamento com um histórico comprovado de benefícios, era melhor dar às pessoas a dose máxima (como foi feito nos estudos que embasaram as diretrizes) e ir embora.

Na época, isso fazia sentido para mim. Mas as coisas mudaram. As estatinas não são mais a única ferramenta do kit de ferramentas. Faça uma meta-regressão de estudos sobre colesterol envolvendo medicamentos com e sem estatinas e você verá uma associação muito linear. Em resumo, se você diminuir o LDL-C, reduzirá o risco cardiovascular. O mecanismo de redução é irrelevante. As estatinas, acredite ou não, funcionam diminuindo o colesterol. Qualquer efeito pleiotrópico é provavelmente mínimo. Os novos medicamentos para colesterol, como os inibidores de PCSK9, também comprovaram outro ponto. Podemos reduzir o colesterol a níveis nunca vistos, sem risco de segurança.

Ainda há muitos debates a serem travados na área do colesterol. Como podemos identificar quem se beneficia mais com o tratamento? Devemos atualizar os escores de risco com biomarcadores, ou cálcio coronariano, ou escores de risco genético? A apolipoproteína B é melhor do que o LDL-C como meta para o tratamento? Como lidamos com os custos crescentes de alguns medicamentos? Poderíamos passar dias debatendo esses pontos, mas não podemos ficar repetindo debates do passado.

Não gosta de estatinas? Muitos sintomas de mialgia com estatinas podem se dever à resposta nocebo. Mas mesmo que você tenha efeitos colaterais, tente outra coisa. Houve uma época em que você podia ter dúvidas sobre o papel do colesterol nas doenças cardíacas. Mas agora você já deve ter mudado de ideia. Eu mudei. Negar a hipótese dos lipídios não é mais ceticismo científico válido; é pseudociência.